21:51 21 Ottobre 2020
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Coronavirus: superati gli 8 milioni casi nel mondo (22 giugno - 14 luglio) (65)
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A inizio giugno l’OMS ha registrato la presenza di 136 vaccini candidati contro il SARS-CoV-2. Dieci di essi sono al momento sottoposti a test clinici.

Sputnik ha cercato di spiegare per voi quali siano i vaccini più promettenti.

Tipologie di vaccini

Quando un virus o un batterio penetra nell’organismo, il sistema immunitario attiva i linfociti B e T i quali uccidono l’agente patogeno e le cellule infettate. È proprio questo il meccanismo che innescano anche i vaccini i quali ci preparano all’incontro con l’infezione, anche da coronavirus.

I vaccini vengono suddivisi in 2 grandi gruppi: quelli che sono costituiti da un’intera particella virale attenuata o inattivata oppure quelli in cui ad essere attiva è solo la componente virale del composto. Vi sono diverse alternative. È possibile somministrare la proteina virale che scatenerà poi la risposta immunitaria (vaccini a subunità) oppure iniettare nell’organismo uno-due geni fondamentali legati al genoma di un altro virus preventivamente inattivato (il vettore). Oppure ancora è possibile impacchettare in contenitori artificiali il DNA e l’RNA virali e somministrare anch’essi per via sanguigna.

Una quota considerevole dei vaccini dell’OMS appartiene a quest’ultima tipologia. Sono relativamente facili da sintetizzare: non è necessario ottenere l’autorizzazione a trattare virus pericolosi come nel caso dei vaccini virali vivi. Questo permette di estendere notevolmente la partecipazione alle ricerche. In via teorica è anche più rapido e conveniente l’avvio delle linee di produzione industriale: anche questo aspetto è fondamentale dato che un farmaco per essere efficace deve essere accessibile a tutti.

Il segreto dell’RNA

La particella virale SARS-CoV-2 reca sulla sua superficie le proteine S (dall’inglese spike, ossia punta) le quali attraversano la membrana cellulare e attivano l’agente patogeno all’interno dell’RNA.

Le proteine S sono antigeni immunodominanti, ossia molecole che il nostro sistema immunitario riconosce come potenziali nemici. Della loro inibizione si occupano gli anticorpi. Perché non fare allora un vaccino solo contro le proteine S tralasciando tutto il resto? È possibile metterlo a punto in laboratorio e prepararlo nella forma adatta alla somministrazione. Questo è il principio che regola il funzionamento dei vaccini a subunità.
Un’altra strada, teoricamente più semplice, consiste nell’indurre le nostre cellule a produrre un antigene. Per fare ciò è necessario introdurre nell’organismo l’RNA messaggero (mRNA) grazie al quale vengono sintetizzate solo le proteine S e i loro frammenti. Successivamente il sistema immunitario reagisce a questi.

Una soluzione più avanzata è rappresentata dall’RNA autoreplicante il quale veicola informazioni riguardanti non solo l’antigene ma anche gli enzimi-polimerasi responsabili della duplicazione. Molecole simili sono formate, ad esempio, a partire dal genoma di alphavirus dal quale vengono eliminati tutti gli elementi superflui e al quale si lega la porzione genomica di SARS-CoV-2 che codifica la proteina S.

“Questo lungo RNA finisce nell’organismo e sintetizza sia gli antigeni sia la polimerasi che successivamente duplica l’intera struttura. In tal modo aumentiamo il tempo di attività del vaccino e diminuiamo la dose iniziale. Esiste, tuttavia, un problema comune a tutti i vaccini a RNA: infatti, si tratta di una molecola piuttosto imprevedibile, che può deteriorarsi rapidamente e, per far sì che arrivi integra alle cellule, servono appositi vettori”, spiega Andrey Vasin, direttore ad interim dell’Istituto di biotecnologie e sistemi biomedici presso il Politecnico di San Pietroburgo dedicato a Pietro il Grande (SPBPU). Il suo team sta portando avanti ricerche sui vaccini a RNA autoreplicante grazie anche alla collaborazione dell’Istituto di ricerca sull’influenza Smorodintsev, il Centro studi sui farmaci immunobiologici Chumakov in seno all’Accademia nazionale russa delle Scienze (RAN) e l’Università del Maryland (USA).

Nella maggior parte dei casi l’RNA viene inserito in un rivestimento lipidico. Il team dell’SPBPU utilizza microcapsule polielettrolitiche che vengono sintetizzate a partire da polimeri sintetici e naturali. La loro concentrazione nell’organismo è minima e gradualmente si deteriorano in elementi innocui per l’uomo.
“Abbiamo cominciato a lavorare in questo senso due anni fa in previsione di una pandemia. Per adesso le domande sono sempre più rispetto alle risposte”, osserva il ricercatore.

Non è dato sapere quanto duri l’immunità garantita da questa tipologia di vaccino, dunque non si conosce il numero di somministrazioni necessarie. Non sono chiare nemmeno le modalità di produzione delle microcapsule. Ad ogni modo, c’è ancora tempo. Il progetto entrerà nella fase dei test preclinici in autunno.

Cavie con proprietà simili a quelle umane

Un vaccino si crea in decine di anni. Servono lunghi test su colture cellulari e cavie (test preclinici) e su esseri umani (test clinici). In parte per questa ragione nessun vaccino a RNA ha ad oggi ottenuto l’autorizzazione alla produzione su larga scala. Infatti, negli ultimi anni sono attivi diversi lavori di ricerca su questi vaccini anche se l’idea nacque già negli anni ’90. La pandemia di coronavirus ha indotto gli scienziati ad accelerare molto il processo avviando più fasi contemporaneamente e semplificando i test.

Ogni vaccino viene anzitutto testato su cavie. In tal modo si verifica che il vaccino sia sicuro, che non scateni reazioni allergiche, febbre o altri effetti collaterali.

Se ne stima la immunogenicità, ossia la capacità di riconoscimento ad opera del sistema immunitario dell’organismo, la quantità di anticorpi prodotti e se ne valuta altresì la protettività, ossia l’eventuale insorgenza della patologia nella cavia dopo che a questa è stato somministrato il virus.

“Idealmente sarebbe meglio utilizzare due diverse tipologie di animali, ad esempio topi e furetti. Nel caso del coronavirus l’immunogenicità può essere studiata su topi comuni, mentre la protettività solo su cavie umanizzate. In casi estremi si può procedere ai test direttamente sui primati. La difficoltà consiste nel fatto che al mondo non vi sono così tanti laboratori in grado di operare con primati in condizioni BSL-3 (elevato grado di biosicurezza). Questi animali presentano ad ogni modo evidenti vantaggi nella fase dei test preclinici”, spiega Vasin.

Umanizzate sono le cavie sensibili alle patologie che affliggono l’uomo. In natura non sono infettate dal SARS-CoV-2, ma gli scienziati possono cambiare questo mediante l’editing genomico.

“Oggi è impossibile comprare delle cavie. L’unico modo per ottenere cavie di questa tipologia negli USA è presso il Jackson Laboratory. All’inizio della pandemia gli embrioni di questi animali erano stati congelati nell’azoto liquido, ma hanno cominciato a scongelarli il più velocemente possibile. Infatti, la domanda è alle stelle. Pensate che a marzo ne hanno prenotati più di 3.000! In laboratorio stanno scongelando gli embrioni con l’aiuto della FIVET, ma le prime forniture arriveranno solo a fine giugno”, descrive così la situazione Nariman Battulin del Laboratorio di genetica presso l’Istituto di genetica e citologia in seno al Distaccamento siberiano della RAN.

Il suo team di ricerca sta creando da zero alcune tipologie di cavie umanizzate.

Le più veloci da ottenere sono quelle con copia integrata del gene umano ACE2, responsabile della codificazione del recettore della membrana cellulare la quale consente l’ingresso del coronavirus. Più complesso da modificare è il gene ACE2 già presente nelle cavie.

Il genoma viene editato mediante il CRISPR-Cas9. Si tratta di una soluzione di diversi RNA e proteine che viene introdotta nell’embrione unicellulare tramite un microago. Successivamente la femmina di cavia preventivamente preparata alla gravidanza viene fecondata tramite FIVET, ossia le viene trapiantato nell’utero l’embrione editato. Nell’arco di 20 giorni nascono i cuccioli. 

Il processo è assai laborioso poiché richiede una lunga serie di operazioni manuali. E per testare in maniera completa un solo vaccino servono almeno un centinaio di esemplari.

Battulin ipotizza che chi è già arrivato ai test clinici o ci è vicino deve aver testato i propri vaccini direttamente su primati. Un’altra possibilità è il test su furetti e criceti che, stando ai dati pubblicati, sono sensibili al SARS-CoV-2 senza mutazioni genetiche. “Se così stanno le cose, questi animali sono adatti allo studio della protettività”, precisa Vasin.

L’apporto dei vettori virali

Fra i team di ricerca russi i maggiori risultati sono stati conseguiti dal Centro di ricerca statale Vektor di Novosibirsk e dal Centro di studi epidemiologici e microbiologici Gamaleya di Mosca.

A Novosibirsk sono in fase di preparazione alcuni vaccini, fra i quali alcuni basati sul virus attenuato della Malattia mano-piede-bocca. Si tratta di una malattia sostanzialmente innocua per l’uomo. È necessario solo introdurre nel suo genoma degli elementi in grado di codificare gli antigeni del coronavirus. Una volta entrato nell’organismo, il vettore del virus comincia la sintesi delle proteine S che scatenano la reazione immunitaria.
Il progetto è stato avviato già nel mese di gennaio, poi la società BIOCAD ha creato campioni di prova del vaccino. I test sulle cavie hanno dimostrato che nel sangue vengono prodotti effettivamente gli anticorpi. Come ha comunicato il direttore generale di BIOCAD Dmitry Morozov, i test clinici sull’uomo cominceranno nel mese di luglio.

Il vettore del virus (o meglio, dei due virus) è stato preso come punto di riferimento anche dal Centro Gamaleya di Mosca. Questo approccio è chiamato “immunizzazione eterologa prime-boost”. Stando a quanto affermato dal vicedirettore Denis Logunov, questo consente di ottenere due tipologie di risposta immunitaria: umorale (anticorpi) e citotossica (linfociti T). Proprio questi linfociti, secondo le ipotesi degli scienziati, svolgono un ruolo fondamentale nella difesa a lungo termine dal coronavirus.

I più promettenti in assoluto sono i vaccini che recano particelle virali integre del patogeno, siano esse attenuate o inattivate. Questo ambito di ricerca viene studiato presso il Centro studi federale per i farmaci immunobiologici Chumakov presso la RAN. Noi non sappiamo esattamente se siano sufficienti solo le proteine S per attivare la risposta immunitaria oppure se serva anche qualche altro elemento. Pertanto, è più sicuro introdurre nell’organismo l’intero virione. Tuttavia, sarà necessario prestare maggiore attenzione ai test su vaccini di questa tipologia e serviranno speciali autorizzazioni per l’avvio della produzione in serie.

L’idea del Centro Gamaleya è già stata verificata in occasione della creazione del vaccino contro l’Ebola e la sindrome MERS. Il loro farmaco potrebbe rappresentare un’alternativa ai vaccini che ricorrono al virione intero. Al momento sono in corso test clinici e al contempo si lavora per la messa a punto delle tecnologie industriali necessarie.

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