Cura sperimentale per la leucemia funziona, due pazienti guariti negli USA

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Approfondimento
I primi due pazienti con leucemia sono stati ufficialmente dichiarati guariti grazie al metodo sperimentale di immunoterapia con cellule CAR-T, si erano sottoposti a questo trattamento 10 anni fa. In seguito, le cellule cancerogene in entrambi sono scomparse e non sono più apparse.
In questo articolo, Sputnikapprofondisce questo trattamento e le storie dei due pazienti guariti.

Una medicina “viva”

Per molti decenni il cancro è stato trattato con dei trattamenti standard: chirurgia, radiazioni e chemioterapia. Negli ultimi anni si è aggiunta l'immunoterapia, ossia il trattamento con cui il sistema di difesa dell'organismo viene attivato per combattere la malattia.
Quando una sostanza estranea potenzialmente pericolosa (un antigene) entra nel corpo, esso produce anticorpi. Ci sono speciali complessi proteici sulla superficie delle cellule immunitarie, chiamati recettori delle cellule T (TCR), in grado di riconoscere gli antigeni. Interagendo con le molecole degli antigeni, i TCR attivano i linfociti T. Questo è il meccanismo della risposta immunitaria.
Il problema è che le cellule cancerogene sono brave a camuffarsi. I recettori naturali delle cellule T spesso non li notano, permettendo al tumore di crescere senza ostacoli. Alcuni anni fa, gli scienziati hanno sviluppato una tecnica atta a modificare geneticamente le cellule T per renderle più efficaci.
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Il sangue viene prelevato da un paziente e da esso vengono estratti i linfociti T. Il gene che codifica i recettori per specifici antigeni del cancro viene inserito in queste cellule. Le cellule T artificiali con recettore dell'antigene chimerico (cellule CAR-T, Chimeric antigen receptor T cells) sono coltivate in laboratorio e iniettate di nuovo nel paziente.
Ciò significa che le cellule immunitarie del paziente vengono riprogrammate al di fuori del corpo per colpire certi tipi di cancro. La sequenza che codifica la proteina CAR è di solito consegnata tramite un vettore virale, anche se più recentemente è stata usata una piattaforma mRNA.
Il vantaggio delle cellule CAR-T rispetto ad altri agenti immunoterapici tradizionali, come gli anticorpi monoclonali o le piccole molecole, è che non scompaiono nel tempo, ma si moltiplicano, sostituendo gradualmente gli altri globuli bianchi.
Tuttavia, l'immunoterapia con cellule CAR-T è stata finora utilizzata solo per trattare i tumori del sangue, e con grande cautela. In primo luogo, perché sono possibili gravi complicazioni sotto forma di sindrome da rilascio di citochine. Questo si verifica quando le cellule tumorali hanno gli stessi antigeni bersaglio delle cellule sane. I medici sanno come curare questa sindrome, ma i pazienti devono essere tenuti sotto costante osservazione. In secondo luogo, il metodo è relativamente nuovo ed è necessario un follow-up pluriennale per confermarne l'efficacia. Oggi però questa lacuna è stata in parte colmata.

L'effetto duraturo della terapia

In un recente articolo pubblicato su Nature, gli scienziati dell'Università della Pennsylvania hanno riferito che due pazienti affetti da tumore del sangue, i quali hanno ricevuto una terapia sperimentale con cellule CAR-T una decina di anni fa, sono oggi completamente guariti.
Entrambi soffrivano di leucemia linfocitica, un cancro cronico del sangue che colpisce i linfociti B, ossia i globuli bianchi necessari per la produzione di anticorpi. Nel 2010 i due pazienti si sono sottoposti a un'immunoterapia con cellule CAR-T. Piuttosto rapidamente si è registrata una remissione delle formazioni tumorali. Tuttavia, non era chiaro quanto a lungo le cellule modifiche si sarebbero conservate nell’organismo per scongiurare la ricomparsa del tumore.
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I pazienti sono stati testati regolarmente. L'Università della Pennsylvania ha persino allestito un laboratorio apposito. Gli scienziati hanno ipotizzato che alcune cellule CAR-T avrebbero gradualmente perso la loro capacità di combattere il cancro. Questo processo naturale è chiamato esaurimento delle cellule T.
Ma il numero di cellule T con recettori chimerici non è diminuito in nessuno dei due pazienti, bensì è aumentato. Uno presentava il 97,5% di cellule T CAR dopo 1,4 anni, il 99,6% dopo 3,4 anni e questo valore non è mai diminuito. Nel secondo, è stato stabile al 97,6%.
Nelle prime fasi, tra le cellule modificate predominavano le T-killer (cellule CD8+ CAR-T), che distruggevano le cellule tumorali, ma poi si è formata una popolazione stabile di cellule T-helper (cellule CD4+ CAR-T).
Queste sono state periodicamente estratte dal flusso sanguigno dei pazienti e posizionate in piastre di Petri insieme alle cellule tumorali. Solo dopo aver confermato che le cellule CAR-T si erano formate e non stavano scomparendo, i ricercatori hanno annunciato l’efficacia permanente della cura per questi pazienti.

Prospettive del trattamento

Era stato un sogno a lungo coltivato dagli oncologi quello di creare un metodo di immunoterapia semplice e non invasivo come alternativa al complicato e rischioso metodo del trapianto di cellule staminali, l'ultima speranza dei pazienti con tumori del sangue avanzati.
Vediamo dunque chi erano i due volontari che hanno preso parte allo studio:
- Il biochimico Doug Olson aveva 49 anni nel 1996, quando gli fu diagnosticata la linfoleucemia (un cancro che inizia nel midollo osseo e poi progredisce nel sangue). Nonostante alcuni successi iniziali con la chemioterapia, nel 2010 quasi la metà del suo midollo osseo era stata colpita. Così è stato invitato a provare un nuovo trattamento.
- Il secondo paziente, Bill Ludwig, ha avuto la stessa diagnosi dal 2000 ed è stato dichiarato malato terminale nell'estate del 2010.
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La leucemia linfatica cronica è il tipo più comune di leucemia negli adulti. I medici di solito riescono a migliorare le condizioni dei pazienti, ma solo temporaneamente. Alla fine le cellule tumorali sviluppano resistenza al trattamento e i pazienti muoiono.
"Nel 2010 non pensavamo affatto che questo metodo sarebbe stato terapeutico. Ora possiamo dire che le cellule CAR-T salvano i pazienti", dichiara il direttore dello studio Carl June, professore di immunologia e oncologia.
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha già approvato la tecnica sviluppata dal dottor June e dai suoi collaboratori per il trattamento di 5 tumori del sangue, tra cui la leucemia linfoblastica acuta, il linfoma follicolare e il mieloma multiplo. Migliaia di pazienti hanno ricevuto questa terapia negli ultimi 4 anni e scienziati e clinici stanno ora monitorando l'evoluzione delle cellule immunitarie nel sangue di questi pazienti. Il metodo viene utilizzato anche in Russia.
Gli autori dello studio credono che nel prossimo decennio sarà possibile trattare efficacemente tutti i tipi di cancro del sangue utilizzando le cellule CAR-T. Esiste già una tecnologia universale di modifica genetica che permette alle cellule CAR-T di legarsi a qualsiasi antigene cancerogeno nel sangue utilizzando speciali molecole che fungono da adattatori.
Gli studi clinici della terapia cellulare CAR-T per il trattamento dei tumori degli organi interni (prostata, cervello, stomaco o intestino) hanno avuto finora meno successo. Non tutti i pazienti rispondono al trattamento; in alcuni la risposta immunitaria iperreattiva causa una grave reazione tossica e persino la morte. Gli scienziati attribuiscono questo alla complessa struttura dei tumori solidi e al fatto che tali cellule tumorali hanno meccanismi ancora sconosciuti per eludere il sistema immunitario.
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Tuttavia, il successo è evidente. Doug Olson ha 75 anni e sta bene. Corre lunghe distanze e ha già completato sei mezze maratone. Bill Ludwig, impiegato presso un istituto penitenziario, ha viaggiato con sua moglie in un camper, sperava di vedere nati i suoi nipoti, ma purtroppo è morto nel 2021 a causa di complicazioni causate dal COVID-19.
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