Il Covid e i suoi effetti: non solo virulenza, c'entra anche la genetica

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Illustrazione metaforica DNA umano - Sputnik Italia, 1920, 23.01.2022
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Approfondimento
I ricercatori americani hanno identificato un fattore genetico legato alla perdita dell'olfatto o del gusto nel COVID-19. E prima ancora erano state trovate mutazioni del DNA che determinano la gravità della malattia e il rischio di morte per coronavirus.
In questo approfondimento, vediamo se esistono davvero degli appositi geni “COVID” e “anti-COVID”.

Porte d'ingresso per l'infezione

Dall'inizio della pandemia, scienziati e medici hanno condotto ricerche per provare a comprendere il motivo per cui il COVID-19 può determinare conseguenze molto gravi per alcuni soggetti, principalmente negli anziani e nelle persone con comorbilità: cancro, diabete, obesità, insufficienza renale, malattie epatiche e cardiovascolari croniche, immunodeficienza primaria o acquisita. Ma non solo.
Con l'accumularsi di evidenze, è emerso che il virus SARS-CoV-2 è caratterizzato da una notevole specificità geografica, etnica e individuale. Questo può essere dovuto a tratti genetici di individui specifici o di interi gruppi di popolazione, osservano gli scienziati, i quali hanno iniziato a cercare le varianti genetiche che determinano una maggiore vulnerabilità. Si tratta di mutazioni o varianti polimorfiche, che i biologi chiamano "varianti genetiche di rischio per il decorso grave del COVID-19".
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Prima di tutto, gli esperti hanno esaminato i geni che codificano l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), una proteina ricettrice dislocata sulla membrana cellulare, attraverso la quale il SARS-CoV-2 entra nel corpo. Questo enzima è presente in quasi tutti i tessuti: è responsabile dell'equilibrio idro-salino necessario per una normale pressione sanguigna. È particolarmente abbondante nei polmoni e nella mucosa del tratto respiratorio superiore, che è noto per essere una porta d'accesso alle infezioni. Maggiore è la concentrazione del recettore ACE2 sulla membrana, più facile è la penetrazione del virus, più velocemente una persona si infetta e peggiore è il decorso della patologia.
I virologi britannici, guidati dal professor Paul Klenerman, dell'Università di Oxford, hanno stabilito che la quantità di ACE2 sulla superficie cellulare è una caratteristica individuale congenita. Il gene del sistema immunitario IFNL4, che codifica l'interferone IFN-λ4 ed è coinvolto nella risposta alle infezioni virali, ne è responsabile. Alcune mutazioni provocano una carenza di interferone. E, di conseguenza, le concentrazioni di ACE2 raddoppiano.
Gli autori dello studio hanno scoperto che le mutazioni nel gene IFNL4 sono distribuite in modo non uniforme tra i diversi gruppi etnici e questo può spiegare le differenze di morbilità e mortalità tra i diversi paesi. Questo è particolarmente evidente nei pazienti giovani. Pertanto, i ricercatori ritengono che alcuni di loro muoiano a causa del coronavirus mentre altri sopravvivono alla malattia quasi senza sintomi.
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Un gene ad alto rischio

Altri esperti dell'Università di Oxford, insieme a colleghi spagnoli, hanno identificato il gene responsabile dell’aumentato rischio di insufficienza respiratoria nel COVID-19. Utilizzando l’esaustivo approccio dello studio di associazione genome-wide(GWAS), gli autori hanno confrontato il DNA dei pazienti con decorso grave della patologia, che sono stati ricoverati in unità di terapia intensiva con respiratori, e il DNA di un gruppo di controllo, i cui partecipanti hanno avuto un decorso asintomatico.
Inizialmente, i ricercatori hanno identificato il segmento cromosomico a cui è associato un raddoppio del rischio di complicanze respiratorie nel caso in cui si contragga il COVID-19.
Successivamente, hanno usato tecniche di apprendimento automatico, per identificare anche la sequenza specifica. Hanno scoperto che si tratta del poco studiato gene LZTFL1: si registra nel 60% dei soggetti provienti dall’Asia meridionale, nel 15% degli europei e solo nel 2% degli africani.
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Gli autori osservano che le mutazioni nel gene LZTFL1 non possono essere considerate l'unica causa delle complicanze respiratorie nel COVID-19. L'età, per esempio, svolge un ruolo altrettanto importante. Ma per le persone con meno di 60 anni, la presenza di una variante pericolosa è critica, secondo gli scienziati. Il gene determina il modo in cui le cellule che rivestono le vie respiratorie e i polmoni rispondono al coronavirus. Le persone con una maggiore espressione di LZTFL1 sono meno resistenti alle infezioni.

Geni e immunità

Fortunatamente, il gene LZTFL1 non influenza il sistema immunitario. Quindi, gli scienziati sperano che per le persone aventi la variante più pericolosa di LZTFL1 i vaccini possano essere efficaci tanto quanto lo sono per tutti gli altri. Ma ci sono geni le cui variazioni influenzano anche l'immunità.
I biologi americani dell'Istituto di Immunologia di La Jolla hanno condotto il primo studio approfondito sul legame tra la gravità del decorso del COVID-19 e l'espressione genica nelle cellule immunitarie (linfociti T, linfociti B, linfociti NK e monociti). In totale, gli autori hanno esaminato 13 tipologie di cellule e hanno identificato varianti genetiche rischiose per ciascuna di esse. Particolare attenzione è stata riservata al gene IFNAR2, le cui variazioni hanno interessato quasi tutte le cellule studiate. Questo gene codifica un recettore molto importante, che avverte il sistema immunitario dell'infezione. Secondo i ricercatori, è possibile che le persone con un'anomalia di questo gene non producano una forte risposta immunitaria al SARS-CoV-2.
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Anche l’olfatto dipende dai geni

Uno dei primi e più comuni segni del COVID-19 è la perdita dell'olfatto e del gusto. Tuttavia, i meccanismi biologici di questi sintomi non erano chiari. Gli scienziati non capivano perché alcuni pazienti non riuscivano più a distinguere gli odori e i sapori e altri no. E questo, pare, non ha niente a che vedere con la gravità della malattia.
I ricercatori dell'azienda statunitense 23andMe hanno analizzato i dati genetici di oltre un milione di persone. Quasi 70.000 hanno contratto COVID-19 e il 68% di loro ha perso l'olfatto e il gusto. Per queste persone, gli autori hanno condotto uno studio di associazione genome-wide completo e trovato due geni, UGT2A1 e UGT2A2, le cui mutazioni aumentano la probabilità di sviluppare sintomi relativi all’olfatto e al gusto. Questi geni codificano per enzimi che vengono sintetizzati nelle cellule della mucosa nasale e sono coinvolti nel riconoscimento degli odori.

Approccio individuale

Nessun gene, da solo, può spiegare tutti gli aspetti di rischio di una malattia. È molto difficile identificare una gamma genica responsabile dello sviluppo di un’infezione così complessa e variegata nelle sue manifestazioni come il COVID-19.
Anche se ciascuna cellula umana contiene il medesimo DNA, qualsiasi parte di esso può subire variazioni ed essere attivata solo in certi tipi di cellule. Tutto questo rende la ricerca di geni "COVID" molto più difficile.
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Tutte le raccomandazioni per il trattamento del COVID-19 e la vaccinazione sono universali. Ma ci sono eccezioni che richiedono un approccio individuale. E la genetica può giocare un ruolo cruciale in questo senso.
Molti centri diagnostici offrono già il servizio di test genetici personalizzati, per determinare il rischio di infezione e la gravità del decorso del COVID-19. Alcuni identificano solo lo stato dei singoli geni, mentre altri si concentrano su gamme genetiche. Per esempio, gli scienziati della Genetic Technologies Ltd. in Australia offrono un modello basato su sette marcatori di DNA. Ma finora, questi sono solo i primi passi verso lo sviluppo di una terapia personalizzata contro il COVID-19.
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