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Scudo per farmaci e vaccini: superate le barriere per raggiungere le cellule malate

Nano-bots - Sputnik Italia, 1920, 01.01.2022
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Approfondimento
Per il trattamento di molte malattie pericolose, tra cui il cancro, è necessario che il farmaco venga consegnato direttamente alla cellula. Lo stesso vale per i vaccini, che mirano a sviluppare l'immunità delle cellule T. Ma vi è una barriera che resiste a qualsiasi corpo estraneo che finisce nel nostro corpo.
Alexander Kabanov, direttore del Center for Nanotechnology in Drug Delivery e dell'Institute of Nanomedicine all'Università della Carolina del Nord, nonché direttore del Laboratory of Chemical Design of Bionanomaterials all’Università Statale di Mosca Lomonosov, ha spiegato al Congresso Internazionale dei Giovani Scienziati di Sochi in che modo gli scienziati sono riusciti a superare quella barriera e consegnare le molecole curative proprio dove erano necessarie.

RNA nei liposomi

Molte malattie genetiche rare sono causate da un problema di funzionamento dei geni che codificano le proteine. Se il DNA o l'RNA corretto viene consegnato alla cellula, la condizione del paziente può essere alleviata o completamente curata. Di questo si occupa la terapia genica.
La cellula è circondata da una membrana lipidica caricata negativamente, attraverso la quale le molecole di DNA e RNA non possono penetrare da sole: infatti, sono molto grandi e anch'esse caricate negativamente. Ci sono due soluzioni: usare virus artificiali o sintetizzare vettori non virali.
Nel 1985 lo scienziato americano Phil Felgner ha proposto di trasportare acidi nucleici nella cellula usando lipidi cationici. L'idea era quella di impacchettare il DNA o l'RNA in liposomi, ossia particelle sferiche piene di liquido con un diametro inferiore ai 100 nanometri. Questi sono rivestiti da lipidi, ossia molecole organiche idrofobiche. I lipidi cationici, caricati positivamente, reagiscono con i filamenti di DNA o RNA caricati negativamente e li comprimono in una struttura compatta. E la membrana cellulare intrappola le nanoparticelle dall'ambiente.
È emerso che, se la carica negativa della molecola di DNA viene neutralizzata, la molecola diventerà spontaneamente una particella toroidale. E questa è un’ottima notizia per la consegna di sostanze. Infatti, eseguire lo stesso processo con una molecola di RNA è molto più difficile ed è anche molto instabile.
Nel 1989 si riuscirono a consegnare molecole di RNA in una cellula. Tuttavia, si portò a termine il compito soltanto in modo approssimativo. Il meccanismo funzionava bene in provetta, ma non in un organismo vivente. In primo luogo, i liposomi cationici erano tossici. In secondo luogo, gli enzimi del corpo hanno scisso il DNA e l'RNA attaccati ai liposomi dall'esterno.
Si è cercata, dunque, una soluzione per circa un ventennio.
Gradualmente, vari laboratori cominciarono a usare lipidi cationici, che acquisiscono una carica solo in ambienti acidi. Questo ha ridotto la tossicità. La molecola di acido nucleico è stata posta all'interno della nanoparticella, proteggendola così dalla degradazione.
Un altro problema è la risposta immunitaria molto forte all'RNA sintetico, che, una volta nel corpo, deve essere modificato chimicamente per non rischiare di essere distrutto. La tecnologia è stata sviluppata da Katalin Karikó, di BioNTech, e Drew Weissman, dell'Università della Pennsylvania.
Nel 2018 è stato approvato negli Stati Uniti il primo nanopreparato a base di RNA, Patisiran. Alnylam Pharmaceuticals lo ha messo a punto per curare una rara malattia ereditaria, la polineuropatia amiloide, inibendo la sintesi della proteina transtiretina.
Con la pandemia di COVID-19 queste tecnologie hanno aiutato a sviluppare rapidamente i vaccini mRNA contro il coronavirus e ad avviare la produzione di massa: Pfizer/BioNtech e Moderna hanno ora prodotto più di tre miliardi di vaccini, utilizzati in quasi 160 Paesi in tutto il mondo.

Nanoparticelle di policationi

In questi vaccini, la molecola di mRNA è incapsulata in un guscio lipidico, in cui si evidenziano quattro composti: un lipide cationico caricato positivamente, un fosfolipide neutro, il colesterolo, che stabilizza l'intero aggregato, e un lipide di polietilenglicole, che impedisce alle particelle di attaccarsi insieme.
Il polietilenglicole è ampiamente usato in medicina e in cosmetica, ad esempio nelle creme. Il corpo umano sta sviluppando un'immunità contro questo elemento: in Occidente, l'80% della popolazione ha già degli anticorpi. Gli scienziati temono che i vaccini mRNA diventino meno efficaci a causa di ciò, soprattutto se usati ripetutamente.
Una soluzione è quella di combinare diversi tipi di vaccini. Un altra è quello di trovare alternative alle nanoparticelle lipidiche. Per esempio, i policationi sono composti ad alto peso molecolare, costituiti da monomeri organici caricati positivamente. Grazie a questi, è molto più semplice realizzare nanoparticelle, rispetto a quanto non avvenga con sistemi costituiti da più lipidi.
Negli anni '80 l'idea fu avanzata da Alexander Kabanov, all'epoca un giovane supervisore dell'Istituto di Biologia Molecolare Applicata del Ministero della Sanità dell'URSS. Oggi molti laboratori in tutto il mondo usano i policationi per trasportare l'acido nucleico nelle cellule. È giunto il momento di trasformare questa prassi in una tecnologia grazie alla quale sistematizzare il processo di consegna dell’mRNA nel corpo umano. Questo potrebbe richiedere diversi anni.

Somministrare farmaci a organi specifici

Non tutti gli organi possono ricevere farmaci semplicemente iniettandoli in un muscolo. Per esempio, il cervello e i polmoni non sono accessibili in questo modo. Per arrivare ai loro tessuti, è necessario utilizzare il flusso sanguigno, ma c'è una barriera di rivestimento, l'endotelio.
Le molecole bersaglio, che si concentrano nella parete vascolare durante i processi infiammatori nel momento di massima esplosione della patologia, possono aiutare nella penetrazione dell'endotelio. Stiamo parlando, per esempio, di ICAM-1 e PECAM-1. Sulla superficie della nanoparticella è necessario fissare un anticorpo che si legherà a queste molecole.
Gli studi sul tema sono guidati da Vladimir Muzykantov, dell'Università della Pennsylvania, insieme a Drew Weissman. Gli scienziati hanno dimostrato su cavie da laboratorio che la consegna mirata di mRNA agli organi attraverso i vasi sanguigni funziona.

Macrofagi con esosomi

Diversi anni fa, il gruppo di ricerca di Alexander Kabanov negli Stati Uniti ha scoperto che l'espressione genica viene notevolmente migliorata dai polimeri che interagiscono con la membrana cellulare, ma non con la molecola di DNA. Si tratta dei polossameri, ossia polimeri privi di carica. Il metodo è stato applicato nella consegna di un gene con l’ausilio di una molecola “nuda” di DNA. Dopo che la molecola è stata inoculata nel muscolo della cavia insieme a un polossamero, il grado di espressione (ossia la quantità di proteina prodotta) a livello muscolare è decuplicato. Mentre a livello della milza e dei linfonodi è centuplicato.
La ragione risiede nel fatto che i polossameri attivano le cellule del sistema immunitario, i macrofagi e le cellule dendritiche, che catturano il DNA e lo trasportano in parti lontane del corpo. Gli esosomi (vescicole extracellulari secrete dai macrofagi) consegnano materiale genetico direttamente alle cellule. In particolare, sono in grado di penetrare nei vasi sanguigni del cervello. Sono già stati pubblicati studi sull'impiego degli esosomi per la consegna di farmaci in aree infiammate del corpo, in particolare per il trattamento delle malattie neurologiche.
E quando gli scienziati hanno "caricato" i macrofagi con un piccolo RNA interferente, che blocca il gene critico nelle cellule tumorali, e lo hanno diretto nel tumore, le cellule maligne sono state uccise.
Diverse decine di aziende stanno già sviluppando la tecnologia esosomiale per il trattamento del cancro e l'immunizzazione. Sono già in corso studi sui primati e sono quasi in partenza i test clinici.

Micelle polimeriche

Un'altra sfida è la consegna dei farmaci usati, ad esempio, nella chemioterapia. Infatti, sono spesso difficilmente insolubili, quindi non possono essere introdotti nel flusso sanguigno o in ambiente biologico.
Per risolvere questo problema, già in epoca sovietica Alexander Kabanov e i suoi colleghi hanno iniziato a utilizzare copolimeri a blocchi, che si assemblano spontaneamente in nanoparticelle, il cui lato interno è costituito da catene idrofobiche e il lato esterno da catene idrofile. Le comonenti idrofobiche intrappolano le molecole poco solubili. Queste nanoparticelle sono chiamate micelle polimeriche.

tà in Canada, che fu la prima a realizzare studi clinici su micelle polimeriche con un farmaco anticancro. Ora, grazie a queste, vengono prodotti dei farmaci, che, però, contengono un decimo, o persino un centesimo, di principio attivo, rispetto agli altri componenti.

Qualche tempo fa, il team di Kabanov ha scoperto dei polimeri che catturano un'enorme quantità di molecole difficili da sciogliere, fino alla metà del loro peso. Questo renderà la consegna mirata dei farmaci più sicura ed efficiente. Ed anche multifunzionale: infatti, le molecole di diversi farmaci possono essere messe in un nanocontenitore in una volta sola. La tecnologia è ora in fase di test sui primati e negli USA è stata costituita una nuova casa farmaceutica che lavorerà su questa tecnologia.
Nel marzo 2020, quando è scoppiata la pandemia, Kabanov e il suo laboratorio americano hanno tentato di applicare le loro scoperte alla consegna nell’organismo del Remdesivir, un farmaco antivirale della Gilead Sciences, che è stato approvato negli Stati Uniti e in Russia per trattare casi speciali di COVID-19 grave. Gli scienziati hanno messo a punto nanoparticelle polimeriche, in cui il vettore polimerico rappresenta non più del 5% del peso dell'intero farmaco, rendendolo così comodo per l’impiego sotto forma di aerosol. E anche se non si è ancora nella fase di produzione, si tratta di un approccio molto promettente.
di Alexey Ognev
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