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Parola alla scienza: come aumentare l’immunità antivirale

© Depositphotos / LeungchopanUna ragazza con fazzoletto
Una ragazza con fazzoletto - Sputnik Italia, 1920, 03.07.2021
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In Russia sono in fase di elaborazione dei farmaci per la profilassi contro l’infezione da coronavirus basati sulla interferenza del RNA. Si tratta di un approccio totalmente innovativo che replica i processi intracellulari di contrasto ai virus in piante e animali.
Sputnik ha intervistato sul tema Oksana Svitlich, direttrice dell’Istituto di virologia Mechnikov, e Evgeny Fayzuloev, direttore del Laboratorio di virologia molecolare.

Esperimenti colorati

All’inizio degli anni ’90 la società americana DNA Plant Technology tentò di rendere le petunie più viola. Gli scienziati inserirono nel DNA della pianta un gene chimerico che rafforza la sintesi del colorante naturale. Ma, a dispetto delle aspettative, oltre la metà delle petunie geneticamente modificate crebbe bianca. Ciò significa che il gene necessario non si attivò, ma al contrario rimase disattivato. Gli autori dell’esperimento non ne capirono il motivo.
Alcuni anni dopo Andrew Fire dell’Università di Stanford e Craig Mello dell’Università del Massachusetts si misero a cercare i geni preposti alla regolazione dello sviluppo precoce del verme Caenorhabditis elegans. Per spegnere un determinato filamento di DNA, effettuavano delle iniezioni di molecole di RNA.
Nelle cellule l’RNA svolge numerose funzioni, ma quella principale è la decifrazione delle informazioni contenute nel DNA e la trasmissione delle istruzioni relative alla sintesi proteica. Questo RNA viene definito “senso”. Mentre l’RNA “anti-senso” disattiva i geni. Proprio con quest’ultima tipologia di sequenze di RNA lavorarono Fire e Mello. I due scoprirono e spiegarono il meccanismo naturale di disattivazione di geni eccessivamente attivi, ossia la interferenza del RNA. Per questo nel 2006 furono insigniti del Premio Nobel.

Sequenze di microRNA regolano i geni

La interferenza del RNA consente di disattivare sezioni del genoma senza modificarlo. In parole povere, gli organismi ottenuti in questo modo non sono considerati geneticamente modificati. Un esempio sono le petunie stellate.
“Il segreto sta nell’inibire l’espressione del gene allo stadio di trascrizione o traduzione la cui specificità è dettata dalle molecole di corte sequenze di RNA, complementari all’RNA messaggero”, spiegano gli esperti dell’Istituto di virologia Mechnikov.
Per la sintesi proteica intracellulare, le informazioni contenute nella cellula vengono trasferite da un dato filamento di DNA all’RNA (chiamato messaggero). Questa è la fase della trascrizione. Poi l’RNA finisce nel ribosoma dove fornisce le istruzioni per i passaggi successivi e comincia la traduzione, ossia la sintesi proteica. Se i processi di trascrizione o traduzione vengono disturbati, la proteina non viene sintetizzata. Per interferire in questi processi è necessario “spedire” nella cellula una apposita sequenza di RNA che intercetta l’RNA messaggero e non gli consente di operare correttamente.
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Nell’organismo viene inserito un “cocktail” di molecole sintetiche di RNA che fungono da sostrato per la formazione di sequenze corte di RNA interferente e che insieme alle proteine (anzitutto le Argonaute2) creano un complesso sistema molecolare. L’RNA ivi contenuto contiene filamenti complementari, ossia corrispondenti al codice dell’RNA messaggero. Il sistema complesso così creato neutralizza l’RNA messaggero impedendo la sintesi proteica.
“Le funzioni dell’interferenza del RNA sono cambiati di pari passo con l’evoluzione del mondo organico. Ad esempio in vegetali, insetti e nematodi questa funzione genera una immunità antivirale. Più è complesso il genoma, maggiore è la partecipazione di questo meccanismo nella regolazione dei processi di trascrizione e traduzione”, osservano gli esperti.
Nell’organismo l’interferenza del RNA è garantita da due tipologie di molecole, le microRNA e piRNA. C’è un legame tra le disfunzionalità operative delle microRNA e patologie ereditarie, tumori, patologie cardiache e del sistema nervoso. Secondo i dati della britannica miRBase, nell’uomo sono stati scoperti 1.917 geni di microRNA, mentre nel topo 1.234. I piRNA proteggono il genoma da elementi genetici mobili.

Contro tumori e virus

L’interferenza del RNA è stata da subito apprezzata per il suo grande potenziale applicativo. La medicina ha così ottenuto uno strumento utile per trattare rare patologie ereditarie causate dalla mutazione di 1-2 geni.
Nel 2001 gli scienziati dell’Istituto di biochimica Max Planck hanno dimostrato che le più efficaci sono le sequenze binarie di RNA a 21 nucleotidi. Sono facili da sintetizzare e modificare, il che ha aperto le porte ad ampie opportunità in ambito farmaceutico.
Nel 2018 gli USA hanno approvato il primo farmaco basato sulla interferenza del RNA, il Patisiran, utilizzato nel trattamento della amiloidosi da transtiretina. Si tratta di una patologia ereditaria in cui all’interno delle cellule si accumula la proteina transtiretina: questo causa il decesso del paziente in età infantile. Se si inocula per tempo a livello inframuscolare una soluzione contenente le sequenze di RNA interferente modificate, è possibile rallentare sensibilmente lo sviluppo della patologia.
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Negli insetti e nei nematodi la interferenza del RNA protegge dai virus. Nell’uomo no, ma la scienza è in grado di correggere questa differenza.
Una delle possibilità è disattivare i geni del virus perché questo non si riproduca a livello infracellulare. Questo è l’approccio adottato dall’Istituto russo di Immunologia FMBA dove sono al lavoro per elaborare il farmaco MIR-19. Tuttavia, il genoma virale è in rapido mutamento.
Un’altra possibilità (ossia disattivare i geni direttamente nella cellula infettata dal virus) è stata posta in essere dall’Istituto nazionale russo di virologia Mechnikov. In questo caso è possibile persino non preoccuparsi della evoluzione di un determinato ceppo virale.
“I virus sono parassiti intracellulari che hanno bisogno della cellula per riprodursi. Grazie all’RNA è possibile bloccare questi processi”, spiegano gli scienziati.
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Si ritiene che SARS-CoV e SARS-CoV-2 penetrino facilmente le difese cellulare grazie a proteine che inibiscono l’interferenza del RNA, nello specifico le nucleoproteine N e 7a. I loro geni sono stati selezionati come target per l’RNA interferente. “Contiamo su un doppio effetto: la riduzione delle cellule infettate dai prodotti di questi geni e la riduzione dell’effetto inibitorio dell’interferenza del RNA”, aggiungono gli esperti.
Un altro possibile target possono essere i geni delle proteine di membrana che facilitano al virus la penetrazione nella cellula, ossia ACE-2 e neuropilina-1.
All’Istituto di virologia stanno sperimentando con linee cellulari infettate da virus diversi. I risultati sono incoraggianti, ma, considerata la velocità con cui oggi vengono testati e immessi sul mercato nuovi farmaci, è possibile che a breve sarà possibile acquistare persino uno spray contro il coronavirus. Sarà sufficiente spruzzarlo in bocca prima di uscire di casa e l’infezione non avrà alcun effetto.
di Tatyana Pichugina
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